宋理宗景定元年（1260年），第三次华山论剑后，郭靖之女郭襄一人骑著青驴，走遍天下，寻访杨过和小龙女。三年后，郭襄来到河南少林寺，寻找杨过的好友、罗汉堂首座无色禅师询问杨、龙二人的下落不果。
郭襄在少室山脚遇上来自西域的“昆仑三圣”何足道，两人互相切磋棋艺和琴艺。何足道精于剑术，欲向少林寺挑战，却被少林僧人觉远及其弟子张君宝的“九阳神功”震退，悄然返回西域。觉远、张君宝因无师自学少林武功犯了门规而被少林寺派人捉拿，郭襄遂同二人逃下少室山。觉远坐化前背诵《九阳真经》，在旁伴著的无色禅师、郭襄、张君宝三人各自记住了一部分。最终这些内容分别成为了少林、峨嵋、武当派的九阳功。之后郭襄继续寻找杨过踪影，并提议不见容于少林的张君宝前往襄阳投靠她的父母，可是张君宝在前往襄阳途中改变主意，上了襄阳附近的武当山归隐。后来张君宝改称为张三丰，并根据九阳功及少林功法变通，且自创内家拳，自成一家，称武当派。数十年后，武当派为内家之宗，在武林中与少林齐名。
南宋灭亡后数十年间，江湖流传一句话︰“武林至尊，宝刀屠龙。号令天下，莫敢不从。倚天不出，谁与争锋。”武林中人便因此而展开对“倚天剑”与“屠龙刀”（事实上，只是争夺屠龙刀。因它被视为武林至尊，人人也想拥有并以此“号令天下”）两把兵器的激烈争逐。元顺帝至元二年（1336年），武当派俞岱岩在江南偶然下得到屠龙刀，欲返回武当山将刀交给师父张三丰发落，途中却遭暗算被擒，屠龙刀被夺去，俞岱岩亦身受重伤瘫痪。
武当派弟子“银钩铁划”张翠山前往江南调查俞岱岩受袭之事，却发现受托运送受伤的俞岱岩的龙门镖局惨遭灭门，又认识了天鹰教教主殷天正女儿、紫微堂堂主殷素素，更得知龙门镖局灭门惨案是殷素素易容为自己所为。张翠山与殷素素后来到王盘山岛举行的英雄宴，席间展示屠龙刀，明教“金毛狮王”谢逊于此时突然现身并将宝刀夺去。谢逊以“狮吼功”将众人震至心智混乱后，携屠龙刀并逼迫张翠山及殷素素乘船离岛，并向东航到大海之中。后来三人在海上遇难，辗转流落到冰火岛，在岛上一住便是十年，其间张翠山与殷素素成亲，并生下一子张无忌，谢逊及殷素素因张无忌出生而化解戾气，并收张无忌为义子。张无忌十岁时与父母返回中原，谢逊则继续留在冰火岛，苦思屠龙刀有关“号令天下”的秘密，好让自己能报却自己师父杀妻儿之仇。
张翠山一家返回中土，即被各路武林人士追问谢逊及屠龙刀的下落。在武当山上，张翠山因不肯向武林人士道出谢逊及屠龙刀的下落，加上张翠山因为得知妻子殷素素便是当年使用蚊须针伤害俞岱岩的凶手，羞愤之下选择自杀；而殷素素亦跟著自杀殉夫。此时张无忌亦身中玄冥二老的玄冥神掌，性命垂危；张三丰亲往少林请求医治张无忌，但少林因门户之见拒绝相救。张三丰与张无忌从少林返回武当途中，救了被元兵追杀的明教常遇春，及孤女周芷若。常遇春为报救命之恩，带张无忌往“蝶谷医仙”胡青牛处求医，而张三丰则引荐周芷若入峨嵋派，成为了灭绝师太的门徒。
张无忌虽得胡青牛医治而延续生命，却仍无法治愈体内的寒毒，但张无忌却从胡青牛处学会高超医术。后来张无忌重遇前来蝴蝶谷求医的峨嵋派弟子纪晓芙。纪晓芙因与明教“光明左使”杨逍发生关系，生下幼女杨不悔。胡青牛与妻子王难姑最后被前来寻仇的金花婆婆杀害，而纪晓芙因不愿杀死杨逍，被师父灭绝师太所杀。纪晓芙临终前委托张无忌将女儿杨不悔送到父亲杨逍处，于是张无忌带同杨不悔离开蝴蝶谷，前往西域昆仑山的明教总坛寻找杨逍，险遭昆仑派何太冲夫妇加害。最终张无忌成功将杨不悔交给杨逍，之后遇上居于昆仑山的朱子柳后人朱长龄和朱九真父女，他们假装关心孤苦无依的张无忌，实为了从张无忌身上套取谢逊和屠龙刀的下落。张无忌悉破奸计后逃走，与追赶的朱长龄双双坠崖不死，但张无忌逃入一山洞后发觉洞后另有山谷，并在那里一头猴子的腹中发现完整的《九阳真经》，原来是当年尹克西与潇湘子在少林盗经后，将经书装在猴腹之中，他们死后这头猴子流落昆仑山，竟碰巧被张无忌发现；张无忌修练其内之九阳神功，数年后，约已20岁的张无忌，不仅尽驱体内之寒毒，内力也更见深厚，并离开山谷。其后，张无忌意外获得波斯明教的护教神功“乾坤大挪移”心法；因身负举世无双的内力而可在数个时辰内练至第六层。此时年纪轻轻的张无忌，武功已冠绝于除了张三丰外的六大派及明教所有高手。
此时，谢逊的仇人成崑蓄意挑起武林争端，教唆六大门派围攻明教的总坛光明顶，临近事成之际，却给身负九阳神功和乾坤大挪移心法的少年、即当时化名为曾阿牛的张无忌弄砸，功亏一篑。其间，张无忌给周芷若用倚天剑刺中右胸，竟只受伤而不死，由此察觉到周芷若对自己已生情意，并且与武当各人以及其外公、明教“白眉鹰王”殷天正相认。张无忌天性淳厚，待人友善，不欲正、邪两派互相残杀，遂挺身介入光明顶一役使明教免却灭顶之祸。张无忌在此役之后，名震天下，凭著盖世武功，年纪轻轻便当上新任明教教主。
六大门派于回程时遭元朝朝廷所派遣的高手伏击后悉数被擒，并囚禁于大都万安寺内。峨嵋派的镇派之宝倚天剑，亦落入汝阳王府的“绍敏郡主”赵敏手中。张无忌带明教高手救回六大派后，应赵敏借看屠龙刀之请求，欲到冰火岛找义父谢逊去，却因故船到灵蛇岛重遇谢逊。原来灵蛇岛的主人金花婆婆，曾败在峨嵋派掌门人灭绝师太的倚天剑之下，遂接回昔日伙伴谢逊到岛上来，欲向其借取屠龙刀，以雪当年一败的耻辱。
金花婆婆（真实身份为明教四大护法之一“紫衫龙王”黛绮丝）随明教总教使者离开到波斯去后，张无忌、谢逊等人为避开中原武林人士赶来抢夺屠龙刀而离开灵蛇岛，并流落到附近的荒岛上。当时已为新任峨嵋派掌门的周芷若为了达成师父的遗愿，在岛上把众人迷倒后将倚天剑和屠龙刀盗去，然后互砍刀剑，取得收藏在剑内的武功秘笈《九阴真经》和《武穆遗书》（新修版改为刀剑内藏有指示前往桃花岛取书的玄铁片，并亲自到桃花岛取兵书及秘笈），周芷若更把被迷晕的赵敏抛上一艘船上，借此把自己在灵蛇岛上所做一切恶行嫁祸给赵敏，并借此练成“九阴白骨爪”和“白蟒鞭法”，成为一流高手。
成崑在消灭明教、控制丐帮的阴谋相继失败后，便欲向少林派下手，先将重返中原的谢逊擒获，并将之囚在少室山以作饵诱，再教唆少林空闻方丈举行屠狮英雄大会，欲使各门各派自相残杀，好让自己坐收渔人之利。最终成崑的诡计在张无忌、赵敏、杨逍、“神雕侠侣”之后人杨氏女等人的干预下再次功败垂成，及后更被其徒弟谢逊的七伤拳打至筋脉尽断及被挖出双眼，成为废人。
在少室山上，周芷若欲杀人灭口把谢逊除掉之际，被杨过后人杨氏女及时出手阻止，又被其正大光明的《九阴真经》武功“摧坚神爪”（即九阴白骨爪）所制服，自己在荒岛上的劣行跟著亦当众被揭破。
其后张无忌、赵敏二人从周芷若手上取得《九阴真经》、《武穆遗书》（新修版改为刀剑之内分别藏著刻有桃花岛地形和所处方位的玄铁片），由此得悉屠龙刀、倚天剑的秘密。原来，在南宋末年，在元军侵入宋境、襄阳城快失陷时，大侠郭靖、黄蓉夫妇委托匠人把“神雕侠侣”杨过、小龙女所赠的玄铁重剑、君子剑、淑女剑分别熔铸成倚天剑及屠龙刀，然后将《九阴真经》、《降龙十八掌掌法精义》和《武穆遗书》收藏于其中，寄望后人以此复国。
后来张无忌把《武穆遗书》赠给义军将领徐达，以助其率领义军，连败元兵，攻陷大都，将蒙古人逐回塞外，还我汉族河山，大侠郭靖、黄蓉夫妇当年的遗愿亦得以达成。
张无忌卸下明教教主职务后并给予杨逍后，与赵敏寄迹蒙古。而明教大权落于前线有战功之人而非继任教主杨逍，最后由朱元璋夺得明教兵权统领抗军，驱逐鞑虏，建立明朝。
《倚天屠龙记》及 “射雕三部曲” 结束。